Авторката Лорън Магуайър определя текста си като „медицинска мистерия“. Неразгадана до ден днешен, тя се върти около въпроса защо препаратът фентанил, който се използва от десетилетия като средство за анестезия при милиони пациенти като доказано безопасно!, може да се превърне при определени условия в крадец на оперативна памет (т.е. неспособност за създаване на нови спомени). Другата голяма рискова група са наркозависимите. Всъщност от тях тръгва подозрението, че въпросният фентанил поразява генератора на спомени – хипокампуса.
Авторката споделя: „Понякога не откритието е трудно – трудно е да убедиш другите, че си прав. Книгата „Крадецът на спомени“ е хроника на разследване на рядка и опустошителна амнезия при група оцелели от свръхдоза фентанил.
„След много пътища, водещи до задънена улица, и случайни попадения – плод на късмета, лекарите доказват, че опиоидите могат да увредят хипокампуса – мозъчния център на паметта – откритие, което може да има значение за милиони хора по света.“
И нещо оптимистично: от книгата става ясно защо изследователите вече вярват, че лечението на алцхаймер е на една ръка разстояние.
„Крадецът на спомени и тайните на паметта“ е отличена с наградата за научнополулярна литература в областта на физиката и биологията РEN/E.O. Wilson Literary Science Writing Award за 2022 година.
***
През 1963 година фентанилът започнал да се използва като анестетик в Европа. В Съединените щати Администрацията по храните и лекарствата задържа одобрението си чак до 1972 година, отчасти поради страховете, че с такова мощно лекарство може да се стигне до злоупотреба. Страховете се оказали обосновани.[...]
[...] Фентанилът постепенно набрал популярност като част от коктейла лекарства – понякога до 10 на брой, които се дават по време на анестезия. Неговото действие, което настъпва бързо и изчезва също толкова бързо, позволява на анестезиолозите да контролират прецизно времетраенето му, както и да поддържат пациентите си упоени точно толкова дълго, колкото е необходимо и по-скоро да прекратяват изкуственото подаване на кислород.
В началото на 80-те години на миналия век, точно когато употребата на фентанил и на фентанилови аналози набира скорост, един млад анестезиолог на име Андрю Кофке завършвал обучението си със специализация в областта на спешната медицинска помощ в Многопрофилната болница в Мас. Помолили Кофке да прегледа един пациент с тежки и продължителни епилептични пристъпи, които не можели да бъдат спрени с помощта на стандартните антиепилептични лекарства. Като последен опит да се помогне на такива хора, подлагали пациента на пълна анестезия. Но както установил Кофке, нямало никакви доказателства за това кой агент действа най-добре. Изглежда, си струвало да се потърси разрешение на този проблем.
Случаят го подтикнал да се задълбочи в ефектите на някои от множеството лекарства, които пациентите получавали по време на анестезия. Той установил, че при някои обстоятелства опиатите от рода на фентанил причиняват гърчове. Така че започнал да си задава въпроси. Ако опиатите причиняват гърчове, тогава могат ли да нанасят и поражения? Кофке извадил късмет, когато се преместил в Питсбърг, където завеждащият отделението решил, че идеите му си струва да се проверят, и финансирал изследванията му. Но дори и с парите в джоба Кофке установил колко труден е процесът по стартиране на проекта. Въпреки че ежедневно използвал фентанил по време на операциите си, той трябвало да подава купища документи, за да си извади нов лиценз от Администрацията за борба с наркотиците, преди да се отправи към аптеката, за да получи опиатите за изследванията си върху животни. Щом най-сетне преодолял тази пречка, веднага се хванал на работа, макар че бързо установил, че това е най-малкият му проблем.
Първият голям експеримент на Кофке изследвал ефекта на алфентанила – аналог на фентанила, върху мозъците на плъхове. Тъй като опиатите намаляват дихателния инстинкт, което може да увреди хипокампуса, Кофке поддържал животните на апаратно обдишване през цялата процедура. Той установил, че плъховете на алфентанил изгарят повече глюкоза – един вид захар, която мозъкът използва, за да се снабдява с гориво – в областта на хипокампуса в сравнение с другите области на мозъка. Електродите доловили и епилептична дейност на това място. Шест от десетте плъха получили тежко увреждане на мозъка. Резултатите подкрепяли съмнението му, че фентанилът вероятно оказва директен токсичен ефект върху хипокампуса – поне при гризачите.
Но тогава изследванията на Кофке срещнали отпор – особено когато той заявил, че тези резултати може би са релевантни и за пациентите. Едно престижно списание отхвърлило написания в този стил доклад. На една професионална конференция редакторът подхвърлил на Кофке репликата: „Значи ти си тоя, дето ще вземе да ни осъди всички до един“.
Накратко, той се питал дали изследователската му работа в тази посока е добра стратегия за млад учен като него. Но Кофке, който вече се бил преместил в Университета в Пенсилвания, отказал да редактира доклада си и го изпратил до друго списание. „Ние смятаме, че това е първото експериментално доказателство за хистологично увреждане на мозъка, причинено от лекарство, което се използва в клиничната практика на анестезията“, – пише той в статията си, публикувана през 1992 година.
Но дали неговото доказателство било приложимо? Гризачите и приматите понякога реагират различно на едно и също лекарство, затова следващата стъпка на Кофке била да изпробва ефекта от фентанила върху три маймуни. Той имплантирал електроди в хипокампуса на една от тях и установил гърчове. На другите две направил PET скенер и потвърдил, че хипокампусът консумира повече глюкоза, а следователно е бил и хиперактивен в сравнение с другите области на мозъка. През 1994 година на годишна среща на анестезиолозите той представил постер,6 който описвал работата му. „Данните, получени при гризачите, – пишел той, – може би важат и за хората“.
Когато отделът на Кофке изчерпал финансирането за изследванията му, той трябвало да се бори за нови грантове. Но тъй като бил достатъчно креативен и мотивиран, продължавал да намира начини да събира достатъчно пари, за да продължи. Той тествал редица дозировки фентанил върху плъхове, сравними с дозите, които хората получават по време на операция. Тествал много видове фентанил8, за да види дали всички те причиняват увреждания. Причинявали. Освен това Кофке изнамерил и лекарства, които предпазвали плъховете от мозъчните увреждания, предизвикани от фентанила. Едно от тях било налоксон, който се използвал за потушаване на ефекта от предозиране. Друго било фенитоинът – антиепилептик, известен от 80 години. А третото било мидазолам – бензодиазепин, който понякога се дава заедно с фентанила по време на анестезия. „Ако невротоксичността на опиатите е клинично значима“, пише той, „малка промяна в анестезиологичната практика може да намали всяка потенциална неврологична заболеваемост“.
Докъм 2002 година Кофке, вече професор, изнамерил начин да тества безопасно своята хипотеза и върху хора. Искал да разбере дали високото ниво на метаболитна дейност с изгаряне на голямо количество глюкоза в хипокампуса, което наблюдавал при плъховете и маймуните, се случвало и при хората. Четирима здрави доброволци се съгласили да вземат малка доза ремифентанил, одобрен от Администрацията по храните и лекарствата – бързо действащ аналог на фентанила.
Кофке установил, че и четиримата доброволци изгорили повече глюкоза в хипокампуса, отколкото в останалите мозъчни области. На този етап вече изглеждало повече от възможно в някои случаи опиатите да са токсични и за хората, а не само за плъховете. „Като цяло“, пише Кофке, „наличните данни, изглежда, последователно подкрепят съмненията, че в някои съвсем специфични ситуации като продължителна постоянна употреба на големи дози опиати или при епилепсия, мозъчни увреждания или стареене вероятно има потенциал [опиатите] да действат невротоксично при хората“.
Товарът на доказателството е по-висок, когато става въпрос за необичайно твърдение, затова Кофке провел по-широк експеримент с 50 плъха, за да наблюдава още по-отблизо дали дозата оказва влияние. Установил, че оказва. Колкото по-висока доза ремифентанил давал на плъховете, толкова по-голяма била вероятността животните да получат мозъчно увреждане – особено в областта във и около хипокампуса. Но този отговор довел до други въпроси, които отдавна му се въртели в главата. Някои животни били уязвими, докато други – не. Кофке не можел да каже защо. Но още по-важно било дали някои от хората са по-уязвими от други? И ако да, защо?
Кофке отново се насочил към хората. Учените съвсем наскоро били посочили вариант APOE4 като рисков фактор за алцхаймер – заболяване, което поразява хипокампуса. Така че Кофке се запитал дали съществува някаква връзка между алцхаймер и опиатите. Той си партнирал с Дюк юнивърсити медикъл център и спечелил финансиране от Фондацията за безопасна анестезия на пациенти, за да финансира това, което щяло да е последното му проучване върху връзката между опиатите и мозъчните увреждания.
27 здрави доброволци на възраст между 20 и 30 години се съгласили да споделят генетичния си статус за APOE4 и да бъдат сканирани по време на кратка инфузия ремифантанил в ниска доза. Кофке щял да използва скоростта на кръвния поток през различни мозъчни структури като косвен показател за повиишена активност. Субектите с варианта APOE4 демонстрирали необичаен модел – завишен приток на кръв в хипокампуса и по-малък приток в съседните области. При останалата част от доброволците се наблюдавал обратният модел. Сега Кофке започнал да се пита дали APOE4 е рисковият фактор – или просто един от рисковите фактори – за уврежданията, причинени от опиати. Може би, ако дозата е достатъчно висока, потенциалната опасност за увреждане на мозъка е съвсем реална.
В допълнение към представяне на своите доказателства Кофке описва и един доста правдоподобен механизъм за уврежданията. Когато фентанилът се свърже с опиоидните рецептори, той потиска един клас неврони, наречени инхибиторни неврони, чиято задача е да предпазват невроните за възбуда от прекалено често активиране. Без този контрол невроните стават хиперактивни. При достатъчно високи дози тази липса на инхибиране може да създаде буря от гърчове и такова голямо количество неконтролирана активност, че клетките да измрат. Липсата на достатъчно кислород – било то при пациент, който не се наблюдава внимателно, или при човек, получил свръхдоза, само влошава нещата. В последния си доклад по темата, написан през 2007 година, Кофке приканва бъдещите учени да поемат щафетата.
„Предоставихме съществен елемент като предпоставка за бъдещи проучвания при генериране на хипотезата, че опиатите имат потенциала да оказват невротоксично въздействие върху лимбичната система при хората.“
Самият Кофке не би могъл да продължи по този път. Той не предлагал анестезиолозите да прекратят употребата на фентанил. Фентанилът е по-безопасен от по-ранните опиати и се използва ежедневно по цял свят, без каквито и да било очевидни проблеми. Но никое лекарство не е съвсем без рискове. Кофке просто искал да установи дали някои хора, при съвсем конкретни обстоятелства, са уязвими към определени трудно доловими увреждания. И ако е така – дали има някакъв начин фентанилът да се направи по-безопасен? Връщайки се там, откъдето започнал търсенето си, той написал един доклад с препоръки13 за избор на анестетици за хора с епилепсия, изтъквайки, че ремифентанилът понякога води до епилептична дейност.
И с това Кофке сложил точка. Бил работил върху темата за опиатите и мозъчните увреждания през по-голямата част от професионалната си кариера. Не че му свършили идеите как да тества своята хипотеза. Но му свършили парите, ядосвал се, че никой не му обръща внимание, и се уморил от опитите си да разбие стената с глава. Обемистите папки с документи за отхвърлени молби за финансиране изпълвали цял рафт от библиотеката в офиса му. Кофке решил, че е време да се насочи към изследването на други, не толкова оспорвани начини да направи анестезията по-безопасна. Най-тежката работа на учения е да убеди другите учени, че е прав – и точно тук той претърпял провал. Така че трябвало някой друг да се сблъска с въпроса – могат ли опиатите да увредят хипокампуса? – и да е решен на всичко, за да намери отговора. […]
Към книгата „Крадецът на спомени и тайните на паметта“
